Santiago de Cuba wordt, voorafgegaan door Havana, wel gezien als de tweede stad van Cuba. De aan de zuidkust gelegen stad heeft 423.392 inwoners en was vroeger de hoofdstad van Cuba. Tegenwoordig is ze de hoofdstad van de gelijknamige provincieSantiago de Cuba.
De stad is minder vervallen en door zijn ligging minder veramerikaniseerd dan Havana. Santiago de Cuba ligt tegenover Jamaica enHaïti, wat de Caraïbische sfeer verklaart in tegenstelling tot Havana, dat tegenover Florida ligt.
De stad ging de recente geschiedenis in op 26 juli 1953 met de aanval een groep revolutionairen onder leiding van Fidel Castro op de Moncada kazerne buiten de stad. De aanval die mislukte, legde de basis voor de Cubaanse Revolutie waaraan slechts in december 1958 in Santa Clara een einde kwam.